Departamento de Neuroquímica
Laboratorio de Neurobiología Molecular
Subdirección de Investigaciones Clínicas
Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente
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Línea de investigación
Mecanismos de reforzamiento y dependencia al alcohol en modelos animales. Papel de los sistemas opioides endógenos en los mecanismos de acción del alcohol en el Sistema Nervioso Central.
Antecedentes
Las evidencias actuales sugieren que los sistemas endógenos de péptidos opioides actúan como mediadores de los efectos del alcohol en el Sistema Nervioso Central (SNC) de los mamíferos. El alcohol (etanol) y los opioides comparten características farmacológicas y producen efectos similares sobre el comportamiento en animales y en el hombre, lo que ha llevado a sugerir que las propiedades reforzadoras del etanol se deben, al menos parcialmente, a la activación de los sistemas endógenos de péptidos opioides. Esta activación aumentaría el valor hedónico y los efectos reforzadores de la substancia. La activación de vías opioidérgicas en áreas cerebrales asociadas a los circuitos de reforzamiento positivo y recompensa de drogas de abuso (i.e., et sistema mesocorticolímbico) es crucial en los mecanismos de reforzamiento del alcohol. Numerosos grupos de investigación (incluído el nuestro) han mostrado que el etanol modifica diferencialmente distintos eventos de la transmisión de los péptidos opioides en esas regiones. En contraste, el papel de los opioides en los mecanismos de dependencia al alcohol ha sido poco explorado. Sin embargo, algunos estudios sugieren que estos sistemas peptidérgicos podrían contribuir de manera importante a los procesos de intoxicación y a las respuestas neuronales adaptativas que produce la exposición prolongada a etanol.
La dependencia al alcohol y a otras drogas de abuso se ha estudiado a través del uso de distintos tipos de modelos animales, fundamentalmente en roedores. La mayor parte de los estudios ha utilizado diferentes paradigmas experimentales de tratamiento crónico con la substancia. En los últimos años, la dependencia a substancias psicoactivas se ha abordado mediante el establecimiento y la caracterización del fenómeno de sensibilización conductual a los efectos estimulantes de algunas drogas de abuso sobre la actividad locomotora en roedores. Así, se ha demostrado que la administración repetida de drogas como la cocaína, las anfetaminas y la heroína induce un fenómeno de sensibilización conductual que parece ser fundamental en el establecimiento de la dependencia a estas substancias.
En el caso del alcohol, la sensibilización conductual ha sido difícil de estudiar debido a que la droga exhibe efectos bifásicos dependiendo de la dosis administrada, y a que la actividad locomotora inducida por alcohol puede ser alterada por diversos factores. El alcohol en dosis bajas induce activación psicomotora y produce euforia, mientras que dosis altas de la substancia disminuyen la actividad motora e inducen sedación. Estas respuestas son afectadas de manera importante por factores como el ciclo luz-oscuridad, la vía de administración y la duración de la exposición a la substancia, la cepa de roedor y la respuesta a estímulos de novedad. En particular, la dificultad para encontrar las dosis adecuadas de alcohol que estimulan la actividad motora en la rata ha retrasado considerablemente el estudio del fenómeno de sensibilización. En nuestro laboratorio, hemos caracterizado los efectos de distintas dosis de alcohol sobre la actividad locomotora en ratas Wistar. Asimismo, investigamos los efectos de distintos estímulos estresantes (novedad y aislamiento) sobre la locomoción en estos animales y determinamos la influencia del ciclo luz-oscuridad en estas respuestas. Estos estudios han contribuído de manera importante al establecimiento de un modelo de sensibilización conductual al alcohol en la rata. Nuestro interés es investigar los mecanismos neuroadaptativos que se desencadenan en el cerebro después de la administración repetida de alcohol, cuando se establece la dependencia a la droga. En particular, nuestros esfuerzos están dirigidos a investigar el papel de los péptidos opioides endógenos en los mecanismos de dependencia al alcohol, en contraste con los desencadenados durante el proceso de reforzamiento de la droga.
Objetivo
Nuestro objetivo es investigar el papel funcional de las encefalinas (Metionina-encefalina) (Met-enk) y la β-endorfina en un modelo de dependencia al alcohol en la rata, la sensibilización conductual.
Objetivos particulares
Nuestro interés es investigar si existe una correlación entre los efectos estimulantes (activación motora) y/o ansiolíticos del alcohol y los cambios producidos por la exposición prolongada de la droga sobre la transmisión de Met-enk y β-endorfina en regiones cerebrales asociadas a vías neurales de reforzamiento y recompensa (i.e., la vía dopaminérgica mesocorticolímbica). Estudiaremos los efectos de la administración repetida de alcohol sobre distintos eventos de la transmisión de Met-enk y β-endorfina, como la expresión de los RNAm de los precursores que dan origen a estos péptidos, así como la biosíntesis de los mismos. Además, investigaremos los efectos del alcohol sobre la expresión de los RNAm de los receptores opioides mu y delta y la unión de ligandos selectivos de los mismos en las áreas cerebrales de interés. Correlacionaremos los efectos conductuales del alcohol (actividad motora y ansiólisis) con los cambios neuroquímicos y moleculares producidos por la exposición repetida de alcohol sobre sistemas opioidérgicos.
Referencias
Publicaciones
1. Méndez M. y Cruz C. (1999) Mecanismos cerebrales de reforzamiento del alcohol. I. Efectos sobre el comportamiento. Salud Mental 22: 46-51.
2. Méndez M. y Cruz C. (1999) Mecanismos cerebrales de reforzamiento del alcohol. II. Bases neuroquímicas: Papel del sistema opioide. Salud Mental 22: 52-59.
3. Méndez M., Leriche M. and Calva J.C. (2001) Acute ethanol administration differentially modulates m opioid receptors in the rat meso-accumbens and mesocortical pathways. Brain Res. Mol. Brain Res. 94: 148-156.
4. Leriche M. y Méndez M. (2001) El alcoholismo: Papel del receptor opioide m en los procesos neurales de reforzamiento. Salud Mental 24 (Editorial): 1-2.
5. Méndez M., Leriche M. and Calva J.C (2003) Acute ethanol administration transiently decreases [3H]-DAMGO binding to mu opioid receptors in the rat substantia nigra pars reticulata but not in the caudate-putamen. Neurosci. Res. 47: 153-160.
6. Méndez M., Morales-Mulia M. and Leriche M. (2004) [3H]-DPDPE binding to d opioid receptors in the rat mesocorticolimbic and nigrostriatal pathways is transiently increased by acute ethanol administration. Brain Res. 1028: 180-190.
7. Méndez M. and Morales-Mulia M. (2006) Ethanol exposure differentially alters Pro-enkephalin mRNA expression in regions of the mesocorticolimbic system. Psychopharmacology 189: 117-124.
8. Hernández-Vázquez F. and Méndez M. Stimulant and depressant behavioral actions of alcohol in non-selected Wistar rats. In: New Trends in Brain Research (ISBN 1-59454-834-X) (F. J. Chen, ed.), Nova Science Publishers, Inc., New York, pp. 127-142, 2006.
9. Morales-Mulia M., Panayi F., Lambás-Señas L., Scarna H. and Méndez M. (2007) Changes in Proenkephalin mRNA expression in forebrain areas after amphetamine-induced behavioural sensitization. Pharmacol. Biochem. Behav. 87: 232-240.
10. Leriche M., Cote-Vélez A. and Méndez M. (2007) Presence of Pro-opiomelanocortin mRNA in the rat medial prefrontal cortex, nucleus accumbens and ventral tegmental area: studies by RT-PCR and in situ hybridization techniques. Neuropeptides 41: 421-431.
11. Méndez M., Morales-Mulia M. and Pérez-Luna J.M. (2008) Ethanol-induced changes in Proenkephalin mRNA expression in the rat nigrostriatal pathway. J. Mol. Neurosci. 34: 225-234.
12. Leriche M., Méndez M. , Zimmer L. and Bérod A. (2008) Acute ethanol induces Fos in GABAergic and non GABAergic neurons of the forebrain: a double labeling study in the medial prefrontal cortex and extended amygdala. Neuroscience 153: 259-267.
13. Méndez M. and Morales-Mulia M. (2008) Role of mu and delta opioid receptors in alcohol drinking behaviour. Curr. Drug Abuse Rev. 1: 239-252.
14. Méndez M. and Morales-Mulia M. “Ethanol exposure and Pro-enkephalin mRNA expression in regions of the mesocorticolimbic system”. In: Research on the Neurobiology of Alcohol Use Disorders (ISBN 978-1-60456-197-5) (Sher L., ed.), Nova Science Publishers, Inc., New York, pp 177-202, 2008.
15. Méndez M. and Morales-Mulia M. “Role of endogenous opioid peptides in ethanol reinforcement.“ In: Neural mechanisms of action of drugs of abuse and natural reinforcers (ISBN 978-81-308-0245-9) (M. Méndez and R. Mondragón, eds.) (S.G. Pandalai, Managing editor), Research Signpost, Kerala, India, pp 41-60, 2008.
16. Leriche M. and Méndez M. (2010) Ethanol exposure selectively alters -endorphin content but not [3H]-DAMGO binding in discrete regions of the rat brain. Neuropeptides 44: 9-16.
17. Méndez M., Barbosa-Luna I.G., Pérez-Luna J.M., Cupo A. and Oikawa J. (2010) Effects of acute ethanol administration on Methionine-enkephalin expression and release in regions of the rat brain. Neuropeptides 44: 413-420.
18. Camarini R., Pautassi R., Méndez M., Quadros I.M., Souza-Formigoni M.L. and Boerngen-Lacerda R. (2010) Behavioral and neurochemical studies in distinct animal models of ethanol´s motivational effects. Curr. Drug Abuse Rev. 3:205-221.
19. Herrera S., Reyes C., Hernández-Fonseca K. and Méndez M. (2011) Dose-dependent motor effects of alcohol in Wistar rats selected by their response to novelty. Revista Argentina de Ciencias del Comportamiento, Suplemento (Marzo), 1-64. Supplement: Proceedings of the 2011 Latin American Society for Biomedical Research on Alcoholism (LASBRA) Meeting at Sao Paulo, Brazil, march 31st and april 1st, 2011, pp 43.
20. Méndez M. (2011) Ethanol’s effect on opioidergic systems in mesolimbic and nigrostriatal regions. Revista Argentina de Ciencias del Comportamiento, Suplemento (Marzo), 1-64. Supplement: Proceedings of the 2011 Latin American Society for Biomedical Research on Alcoholism (LASBRA) Meeting at Sao Paulo, Brazil, march 31st and april 1st, 2011, pp 56-57.
21. Morales-Mulia M., de Gortari P., Amaya M.I. and Méndez M. Activity and expression of Enkephalinase and Aminopeptidase N in regions of the mesocorticolimbic system are selectively modified by acute ethanol administration. J. Mol. Neurosci. (DOI 10.1007/s12031-011-9623-2).
Edición de libros internacionales
Neural mechanisms of action of drugs of abuse and natural reinforcers (ISBN 978-81-308-0245-9), edited by Milagros Méndez and Ricardo Mondragón (S.G. Pandalai, Managing editor), Research Signpost, Kerala, India, 181 pages, 2008.